Investigadores de la Universidad Pablo de Olavide han podido constatar en una investigación reciente que entre un 5 y un 10% de las asociaciones entre mutaciones, genes y enfermedades podrían estar mal asignadas.

Eso se desprende del artículo publicado en la revista PNAS (Proceedings of the National Academy of Sciences, publicada por la Academia Nacional de Ciencias de EE. UU.), en el que participan investigadores del CSIC, la UPO y el CNIC Carlos III. Según José Luis Gómez-Skarmeta, profesor de la UPO, una de las conclusiones del trabajo desvela que variantes asociadas a diabetes tipo II y obesidad afectan en realidad a genes distintos de los que se pensaba.

Uno de los mayores retos de la genética y la medicina moderna es identificar qué variaciones del ADN nos hacen más susceptibles de padecer ciertas enfermedades y a qué genes afectan, para desarrollar así estrategias adecuadas de tratamiento y prevención.

El profesor Gómez-Skarmeta explica que el laboratorio de la UPO siempre ha estado interesado en cómo se regulan los genes, tanto el genoma codificante, como el genoma regulador: "El genoma codificante es fundamental para obtener información sobre todos los genes del organismo. Este proceso de transcripción es muy importante. Todas las células contienen los mismos genes, aunque no todos están activos y es lo que los hace diferentes".

Los científicos han demostrado que muchas de estas identificaciones podrían ser erróneas y, por tanto, deberán ser revisadas. El artículo examina tres regiones genómicas con mutaciones asociadas a diabetes de tipo II y obesidad para concluir que, al menos en dos de los casos, las mutaciones afectan en realidad a genes distintos de los que se pensaba.

Hasta ahora se asumía que las mutaciones que afectaban a regiones no codificantes del ADN (las que no codifican ninguna proteína) afectaban a la función del gen más cercano a ellas. Sin embargo, gracias a técnicas de genómica funcional y transgénesis, los investigadores han demostrado por primera vez que esto no siempre es así. "Entre un 5 y un 10% de las asociaciones entre mutaciones, genes y enfermedades podrían estar mal asignadas", estima José Gómez Skarmeta.

El problema, según los investigadores, es que la asociación de enfermedades a un gen por proximidad es un error: "Pensemos en una calle repleta de chalés exactamente iguales, pero con terrenos diferentes.

Una casa con un patio pequeñito a su alrededor presenta poca información reguladora. Si se produce un incendio, a lo mejor es en el terreno del chalé grande, pero por proximidad se lo achacan al pequeño.

Ahí está el error".

Gómez-Skarmeta explica el punto de partida de esta investigación: "En muchos estudios las variaciones del ADN asociadas a la enfermedad se producen en regiones no codificantes, por lo que se asume que deben afectar a regiones reguladoras del ADN aquellas que sin dar lugar directamente a una proteína controlan cuándo, cómo y dónde se transcribe un determinado gen.”

“Hemos comparado los genomas de distintos vertebrados, y de este modo, podemos predeterminar el tamaño de los terrenos (regiones reguladoras)”.

Los investigadores se han centrado en tres regiones genómicas no codificantes con mutaciones asociadas a diabetes tipo II y obesidad: dos regiones que, por cercanía a regiones reguladoras, se asociaban a los genes CDKAL1 y FTO y otra más asociada a HHEX e IDE. Mediante estudios de genómica comparativa entre vertebrados y el uso de técnicas bioinformáticas los científicos demostraron que, en realidad, los genes candidatos a estar controlados por estas regiones son HHEX, IRX3 y

SOX4, en lugar de CDKAL1, FTO e IDE, respectivamente. “En conjunto, demostramos que mediante este tipo de ensayos pueden fácilmente descartarse genes previamente asociados a ciertas enfermedades e identificar los verdaderos genes asociados con ellas”, remarca el profesor.

El ADN puede dividirse en codificante o no codificante. El primero, el que contiene los genes que dan lugar a las proteínas (conocidas como ‘los ladrillos de la vida’), constituye tan sólo una pequeña parte del genoma humano, en torno a un 5%. El resto, compuesto de secuencias repetidas o no codificantes, se desechó inicialmente por los investigadores y pronto fue conocido como “ADN basura”: “Ese 95% no sabemos cómo identificarlo”, explica Gómez- Skarmeta.

Sin embargo, en los últimos años la comunidad científica está comenzando a admitir que este ADN no codificante contiene muchas de las claves que permiten explicar por qué los genes se activan en determinados momentos del desarrollo o por qué lo

hacen en unas células y no en otras.