Los emparejamientos se realizarán por sorteo en los que, en la medida de lo posible, los clubes de menor categoría actuarán de locales siempre que cumplan los requisitos mínimos establecidos por la RFEF. En caso de que ambos conjuntos pertenezcan a la misma categoría, actuará de local aquel equipo extraído en primer lugar. Asimismo, los clubes de inferior categorías se medirán siempre que sea posible contra los de mayor categoría que hayan superado la eliminatoria anterior. Los 28 vencedores de esta segunda eliminatoria participarán en los dieciseisavos de final de la Copa del Rey 21/22.

Lo más probable es que el Málaga se enfrente a un equipo de Primera RFEF o, con más opciones, de la misma Segunda División, en función de cómo vayan saliendo las bolas.