El 30 de mayo de 1672, el Tribunal del Santo Oficio de Granada celebró el auto de fe más importante de su historia. La plaza de Bibarrambla de la capital granadina se llenó de curiosos apostados para ver los rostros de los 90 reos. La mayoría de ellos eran malagueños, acusados de mantener costumbres judaizantes. Tres fueron ajusticiados en la hoguera ante los presentes y el resto sufrieron azotes, prisión y galeras. Sin embargo, fue en la segunda mitad del siglo XVI cuando Málaga se convirtió en objetivo especial de la Inquisición, lo que terminaría conformando una de las etapas más oscuras de su historia.

Las actividades del Santo Oficio en Málaga se organizaban desde el Tribunal de Granada, del que la provincia malagueña dependía a modo de jurisdicción, si bien existió en la capital una sede, en la Cruz Verde (calle que tomó este nombre de la insignia inquisitorial), en la que trabajaban funcionarios, fiscales y otros colaboradores contratados por el clero. El Tribunal de Granada se fundó oficialmente en 1526, año en que la ciudad de la Alhambra recibió al emperador Carlos V, aunque ya desde 1500 venía trabajando con cierta independencia del Tribunal de Córdoba, al que se había mantenido vinculado hasta entonces. La institución perduró durante tres siglos, si bien en Málaga trabajó con especial dedicación entre 1550 y 1596, plazo convertido en auténtico periodo negro.

El citado tribunal estaba formado por tres inquisidores, miembros del clero; los fiscales, que seguían las causas desde las denuncias hasta el cumplimiento de las penas; notarios, funcionarios y otros miembros del cuerpo burocrático; y los alguaciles, responsables de dar cumplimiento a las sentencias. Los inquisidores vigilaban el respeto a la ideología católica oficial consignada en Trento directamente en sus ámbitos de responsabilidad mediante visitas personales a estas zonas. La primera visita de un inquisidor granadino a Málaga tuvo lugar en 1550, aunque apenas existe documentación al respecto. Sí se tienen amplias noticias de la que realizó diez años después el licenciado Coscojales, que recorrió Marbella, Coín y Ronda en busca de infieles. El objetivo principal era eliminar los ritos y costumbres mahometanas que conservaban los moriscos después de la Reconquista, con un catálogo de prácticas punibles que incluía desde la lectura del Corán hasta el baño personal. La campaña tuvo un gran éxito: se abrieron 200 procesos y se apresaron a 17 ó 18 personas, que cumplieron sentencia de cárcel en Granada. Al resto, en su mayoría, se le impusieron multas.

Hasta 1596, los inquisidores del Tribunal del Santo Oficio de Granada realizaron un total de ocho visitas a la provincia. El balance da cuenta del empeño que la Inquisición puso para limpiar los rescoldos de impureza ideológica que habían quedado desde la Reconquista: unos 740 malagueños fueron procesados en la capital granadina, acusados de bigamia, blasfemia, crímenes, proposiciones heréticas, hechicería, irreligiosidad, judaísmo, luteranismo, mahometismo, defensa de la fornicación y superstición. Como prueba de estos delitos se presentaban evidencias diversas, desde el maquillaje de las mujeres hasta la aplicación de hierbas silvestres para sanar los ardores de estómago. Las penas eran también variadas: cárcel, destierro, multas, galeras, azotes, la imposición del sambenito y la hoguera. Trece malagueños purgaron sus culpas en las llamas en ese periodo, entre ellos Fray Antonio Martínez, un religioso de Archidona que pereció en 1560 acusado de abrazar el luteranismo. La portuguesa Isabel Méndez también acabó en el fuego en 1572, acusada de observar la ley de Moisés.

La Inquisición sostuvo una especial vigilancia en el Puerto; incluso estableció una sede (nunca instituida oficialmente) en las Atarazanas. Cada barco que atracaba era sometido a una estricta purga para la detección de libros, informes militares e información comercial, lo que se convirtió en un auténtico suplicio para los mercaderes. Ni siquiera el mar estuvo exento de los guardianes de la fe.